En el verano de 1999 el virus apareció por primera vez en el Nuevo Mundo, en Estados Unidos, Nueva York. La llamada de atención surge cuando un médico de Queens (Nueva York), comunica la coincidencia de dos casos de meningoencefalitis en el mismo hospital a las autoridades sanitarias del Estado de Nueva York. Un tercer caso comunicado desde otro hospital mientras se desarrollaba la investigación epidemiológica y la llamada de alerta a todos los hospitales de Nueva York, detectó varios casos más.

Estos casos fueron atribuidos inicialmente a la infección por el virus de la encefalitis de Saint Louis. El conocimiento por parte de las autoridades veterinarias de esta noticia a través de los medios de comunicación, precisamente cuando se encontraban investigando la muer­te de miles de córvidos (Corvus brachyrhinchos) y la muerte de algunas aves exóticas en el zoológico de Bronx (Nueva York) llevó a investigar si podía existir alguna relación entre la afectación humana y animal

Inicialmente, como señalamos, se pensó en una epidemia por el virus de la encefalitis de Saint Louis y se diagnosticó como tal, a pesar de que existían algunas diferencias importantes ya que con ésta infección no debía producirse la muerte de las aves portadoras. El estudio anatomopatológico de estas aves llevó al descubrimiento, con la participación de los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades [Centers for Disease Control and Prevention (CDC) en su denominación inglesa], de que se trataba del VNO.

Desde entonces los acontecimientos y las investigaciones se han sucedido de una forma rápida, y lo que parecía un problema circunscrito inicialmente al Estado de Nueva York y de los estados vecinos de Nueva Jersey y Connecticut, ha rebasado todas las previsiones, extendiéndose posteriormente a 48 estados, causando la peor epidemia de enfermedad de VNO de los últimos años, con 28.000 casos de enfermedad notificados en humanos y 1100 muertes en el periodo comprendido entre 1999-2009, 24.000 casos en caballos entre 1999-2009 (en 2002: cerca de 15.000 casos y 4.500 caballos muertos), y 60.000 córvidos muertos entre 1999-2007.